พระยาอนุมานราชธน สมรสกับคุณหญิงอนุมานราชธน (ละไม อนุมานราชธน) สกุลเดิม อุมารัติ บิดาและมารดาแยกทางกันจึงอาศัยอยู่กับป้า ชื่อ แม่หมออี้ ซึ่งเป็นชีอยู่นิกายคริสต์คาทอลิก นางสาวละไมจึงเข้ารีตตามป้าไปด้วย

ความรักของพระยาอนุมานราชธนกับคุณหญิงอนุมานราชธนเป็นรักแรกพบ มีความประทับใจเมื่อแรกเห็นจึงพยายามทำความรู้จัก และขอคุณหญิงอนุมานราชธนแต่งงานโดยเหตุที่ว่าเธอเป็นแม่บ้านแม่เรือนรู้จักจัดการต่าง ๆ ให้เป็นระเบียบเรียบร้อย และคงปรนนิบัติมารดาและพี่น้องของท่านให้ได้รับความสะดวกสบายได้

ท่านมิได้จัดงานเลี้ยง เนื่องจากทางครอบครัวโดยเฉพาะมารดาไม่พอใจกับสะใภ้ที่เข้ารีตผู้นี้ คุณหญิงอนุมานราชธนท่านก็มีขันติอดทนอดกลั้นเป็นอย่างดี พระยาอนุมานราชธนก็มีความซื่อสัตย์ต่อภริยาเป็นอย่างยิ่ง มิได้มีภริยาอื่นเพิ่มเติมอีก

พระยาอนุมานราชธน และคุณหญิงอนุมานราชธน มีบุตรธิดาร่วมกัน 10 คน ดังรายนามต่อไปนี้

• เด็กหญิงสมปอง อนุมานราชธน
• นายสมจัย อนุมานราชธน
• นางสมไสว เหราบัตย์
• นางสมศรี สุกุมลนันทน์
• นางสาวภัทรศรี อนุมานราชธน
• ศาสตราจารย์มัลลี เวชชาชีวะ
• นายญาณิน อนุมานราชธน
• นายยรรยง อนุมานราชธน
• พันตำรวจเอก บรรยง อนุมานราชธน
• ศาสตราจารย์ แพทย์หญิงยุวัน อนุมานราชธน

หลังเกษียณอายุแล้ว ท่านก็ยังคงเขียนหนังสือและตำราออกมาอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะงานเขียนร่วมกับพระสารประเสริฐ (ตรี นาคะประทีป) ซึ่งมักทำงานด้วยกันโดยใช้นามปากกาว่า เสฐียรโกเศศ-นาคะประทีป เรียบเรียงหนังสือ ตำรา และวรรณกรรมอันทรงคุณค่าออกมาเป็นจำนวนมาก

พระยาอนุมานราชธนถึงแก่อนิจกรรมเมื่อวันที่ 12 กรกฎาคม พ.ศ. 2512